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    老年人多重用药安全管理专家共识——心内科医
    时间:2019-08-17

      老年人常多病共存,多重用药现象非常普遍。数据显示,我国老年人平均患有6种疾病,平均使用9种药物,多者达36种;50%的老年人同时服用3种药物,25%服用4~6种药物。老年患者肝、肾功能减退以及体脂变化显著改变药物的分布、代谢和排泄,药物相互作用的机会进一步增加。多重用药导致药物相互作用,给老年人造成严重的损伤。因此,制定合理用药方案,减少老年人由于多重用药导致的不良反应的发生就显得尤为重要。

      为满足临床实践中的需求,进一步提高老年人多重用药安全的水平,我国临床医学和药学专家经过多次研讨,制定了《老年人多重用药安全管理专家共识》以供临床参考,确保用药安全。以下为有关心内科用药的部分要点,主要介绍老年患者常用心血管药物相互作用的潜在危害及处置。

      CCB类药物(如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等)主要经肝脏CYP3A4代谢,CYP3A4强抑制剂,如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等,能够显著减慢这类药物的代谢,从而增强降压效果,可能导致严重低血压;CYP3A4强诱导剂,如利福平、卡马西平、、苯妥英等,能加快这类药物的代谢,会造成血压升高或者血压剧烈波动,临床应该避免或谨慎合用。氨氯地平也具有CYP3A4中等抑制作用,与辛伐他汀合用时,辛伐他汀日剂量应≤20 mg。

      ACEI类药物包括卡托普利、贝那普利、福辛普利等,这类药物在体内很少经过CYP450酶代谢,较少发生药动学的相互作用。

      但是ACEI与以下药物存在药效学的相互作用:与保钾利尿药合用可导致高钾血症;与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲合用增加血管神经性水肿风险;糖尿病患者合用阿利吉仑,双重阻断RASS系统,能加重低血压、高血钾和肾功能恶化的风险,应该避免合用。与非甾体类抗炎药(NSAID)合用,可因水钠潴留而减弱降压效果,增加肾损伤风险。

      ARBs包括厄贝沙坦、缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦等,绝大多数在体内不经过CYP450酶代谢,药动学相互作用较少见。ARB与保钾利尿药合用可导致血钾升高;糖尿病患者合用阿利吉仑,双重阻断RASS系统,能加重低血压、高血钾和肾功能恶化的风险,应该避免合用。

      脂溶性β受体阻滞剂,如普萘洛尔、美托洛尔等,体内主要经CYP2D6代谢。CYP2D6抑制剂,如普罗帕酮、美托洛尔、氟西汀、帕罗西汀等,可能减慢其代谢,导致严重心动过缓。比索洛尔在体内经CYP3A4代谢,与CYP3A4强抑制剂可能存在ADI。

      水溶性β受体阻滞剂,如阿替洛尔,开奖直播现场!不需要CYP450酶代谢,一般不存在代谢性相互作用。与其他负性肌力或负性频率的药物,如维拉帕米合用能增强β受体阻滞剂的房室传导阻滞的风险。

      辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀为脂溶性他汀类药物,在体内主要通过CYP3A4代谢,CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素合用显著减慢其代谢,增加横纹肌溶解风险。

      辛伐他汀合用中等强度CYP3A4抑制剂如胺碘酮或氨氯地平时日剂量应≤20mg,合用维拉帕米、地尔硫䓬时辛伐他汀日剂量应≤10mg。

      他汀类药物均是OATP1B1底物,与OATP1B1抑制剂如环孢素合用时增加横纹肌溶解症的风险,临床应避免合用。瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀在体内较少被代谢,但是与OATP1B1抑制剂环孢素合用仍然存在严重的相互作用。

      吉非罗齐在体内经UGT代谢后,代谢产物不可逆地抑制CYP2C8,与其他经CYP2C8代谢的药物如罗格列酮、瑞格列奈等产生相互作用。与西立伐他汀联用有致横纹肌溶解的报道,临床应该禁止合用。

      胆酸螯合剂具有非选择性吸附作用,影响一些酸性药物如氢氯噻嗪、华法林及地高辛的肠道吸收,降低其AUC,影响疗效。与考来烯胺、考来替泊相比,考来维仑与其他药物ADI少见。

      依折麦布无诱导肝脏CYP450酶的作用,不影响氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药等的药动学。

      硝酸酯类药物的代谢不涉及CYP450酶,较少发生药动学相互作用。但是与其他扩张血管药物(如西地那非、伐地那非、他达拉非等)合用存在药效学的相互作用,可导致严重的低血压风险,临床应该禁止合用。

      华法林是S-华法林和R-华法林的光学异构体混合物。其中S-华法林的活性占75%,在体内主要经过CYP2C9代谢,R-华法林主要经过CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代谢。能够显著抑制CYP2C9活性的药物均可能影响华法林的抗凝活性,导致出血或血栓风险。

      另外,少数中成药或食物/果汁与华法林存在药效学相互作用,增强或减弱其抗凝作用。华法林不宜与抗骨质疏松药物、维生素K2(四烯甲萘醌)合用。

      一般来说,华法林和其他药物合用没有绝对禁忌,通过检测INR,及时调整剂量可以实现安全合用的目的。

      阿司匹林是常用的抗血小板药物,体内不经CYP450酶代谢,但是与甲氨蝶呤竞争肾脏有机阴离子转运体,可能减慢甲氨蝶呤的排泄,增加其毒性。

      布洛芬等NSAID与阿司匹林竞争作用靶点——环氧合酶,长期合用大剂量布洛芬等NSAID会严重削弱阿司匹林的心血管保护作用,存在药效学相互作用。

      氯吡格雷是前体药物,本身没有活性,在体内经过CYP3A4和CYP2C19代谢活化后,成为能抑制血小板聚集的活性物质。

      奥美拉唑、艾司奥美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19和CYP3A4的代谢,导致氯吡格雷活性过程受阻,影响其抗血小板活性。如果必须合用质子泵抑制剂,可选择兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。

      另外,氯吡格雷的葡糖酸苷代谢物经CYP2C8代谢后显著抑制CYP2C8,因此能减慢瑞格列奈的代谢,增强其降糖作用,临床应该谨慎合用。

      替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,CYP3A4强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等)能减慢其代谢,增强抗血小板活性;利福平能诱导CYP3A4和P-gp降低其AUC,加快其代谢,显著减弱其抗血小板活性。

      利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非CYP依赖的机制进行代谢,与CYP3A4和P-gp强抑制剂〔如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药物或人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂〕合用,可能增加出血风险,不建议合用。

      达比加群酯是P-gp的底物,与P-gp抑制剂(如环孢素、伊曲康唑、决奈达隆)合用显著提高达比加群酯的AUC,禁止合用;不推荐达比加群酯与他克莫司合用,其他P-gp强抑制剂如胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米等要谨慎合用。

      药效学方面,与其他口服或注射用抗凝药、抗血小板药(如普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林、利伐沙班、替格瑞洛)等合用可增加出血风险;长期合用NSAID会使其出血风险增加。

      天然药物(包括中药)中的某些成分具有确定的CYP450酶诱导作用,也可能具有诱导药物转运蛋白作用,从而影响其他药物的代谢过程。如含有贯叶金丝桃的中药或天然药物(圣约翰草提取物,商品名路优泰)就是典型的CYP3A4和P-gp诱导剂,与很多药物存在临床意义的相互作用。

      葡萄柚汁(俗称西柚汁)是目前广泛饮用的一种杂交水果果汁,其中含有的呋喃香豆素成分,能够显著抑制肠道CYP3A4和P-gp,减少药物在肠道的代谢,减少已经吸收药物的外排,提高口服药物的AUC,可能导致临床意义的药物相互作用。葡萄柚汁应该避免或谨慎与非洛地平、阿托伐他汀、胺碘酮、口服布地奈德、丁螺环酮、环孢素、阿利吉仑合用。

      表5 常用OTC药物、天然药物、保健品、饮料相关药物相互作用的潜在危害及处置(部分)

      来源:中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会, 中国毒理学会临床毒理专业委员会. 老年人多重用药安全管理专家共识[J]. 中国糖尿病杂志, 2018, 26(9):705-717.

    
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